Фармакодинамика. Клодроновая кислота (клодронат) относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Селективное действие основывается на высоком сродстве бисфосфонатов к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроната является подавление активности остеокластов, путем уменьшения опосредованной ими резорбции костной ткани.
Способность клодроната ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса остаются не до конца изученными. Клодронат подавляет активность остеокластов, уменьшая содержание кальция в сыворотке крови, а также экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой.
In vitro бисфосфонаты подавляют преципитацию кальция фосфата, блокируют его трансформацию в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатита с образованием более крупных кристаллов и замедляют растворение этих кристаллов.
Клодронат предотвращает уменьшение костной массы, ассоциированное с раком молочной железы, в бедренных костях и поясничном отделе позвоночника, а также у женщин в пред- и постклимактерическом периоде. При использовании клодроната в монорежиме в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей.
Фармакокинетика. Всасывание клодроната в ЖКТ очень низкое и составляет приблизительно 2%. Всасывание происходит быстро, Cmax в сыворотке после приема единичной дозы внутрь достигается через 30 мин.
Благодаря выраженному сродству клодроната к кальцию и другим двухвалентным катионам, всасывание клодроната значительно снижается при приеме препарата с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. Согласно исследованию, в котором клодронат назначался за 2 ч до завтрака, биодоступность препарата снижалась, если промежуток времени перед завтраком составлял 1 или 0,5 ч, однако эти различия не были статистически значимыми (относительная биодоступность составила 91 и 69% соответственно). Кроме того, наблюдаются существенные колебания в показателях всасываемости клодроната в ЖКТ как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Несмотря на значительные колебания в показателях всасывания клодроната у одного и того же пациента в ходе длительного лечения объем получаемого клодроната остается постоянным.
Связывание клодроната с белками крови низкое. Выведение клодроната из сыворотки крови характеризуется двумя существенно различающимися фазами: фазой распределения, с T1/2, составляющим примерно 2 ч, и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодронат прочно связывается с костной тканью. Клодронат выводится из организма главным образом почками. Около 80% клодроната определяется в моче в течение нескольких дней после его приема. Вещество, связанное с костной тканью (около 20% всосавшейся дозы), удаляется из организма более медленно, и почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса.
Поскольку клодронат действует на костную ткань, отсутствует явная связь между концентрациями клодроната в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями препарата. На фармакокинетический профиль препарата не влияют какие-либо известные факторы, связанные с возрастом, метаболизмом препарата или другими патологиями, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроната.
