Немного обо мне и о том, почему люди прислали мне эту запись в блоге: в декабре 2019 года я получил степень доктора медицины в Университете Питтсбурга по программе подготовки медицинских ученых (программа MD / PhD). В рамках этой же программы я провел 4 года, чтобы получить степень доктора биоинженерии; В центре внимания моей диссертации была молекулярная биология, биохимия и физиология гем-глобинов млекопитающих. В результате я провел последние 7 с лишним лет на стыке исследований в области клинической медицины и гем-глобина и был вынужден высказать свое мнение об этом сообщении в блоге. В написании этой статьи мне помогли доктора. Энтони ДеМартино, доктор наук, и Мэтт Дент, доктор наук, оба доктора наук в лаборатории, где я получил докторскую степень, и оба в десять раз лучше химиков, чем я когда-либо мог надеяться.
Но вернемся к сообщению: рассматриваемый пост в блоге Medium одновременно выдвигает два связанных рассказа, один «научный» (или, по крайней мере, представленный, чтобы создать такой вид) и один клинический. Оба рассказаны с преобладающим тоном власти и уверенности; к сожалению, оба они также почти полностью неверны в своих общих выводах и конкретных деталях, использованных для поддержки этих выводов. Как это часто бывает, опровержение такой дезинформации требует гораздо больших усилий (и слов), чем ее распространение, но мы сделали все возможное, чтобы решить все проблемы.
Якобы «научный» рассказ
Прежде чем вдаваться в подробности, я хочу вкратце рассказать о гемоглобине. Один белок гемоглобина состоит из двух частей: гем (который сам состоит из небольшого химического кольца, называемого порфирин + атом железа в центре), и глобин, большой белок, который содержит гем. Молекула гемоглобина в наших эритроцитах на самом деле состоит из четырех гемов и их четырех соответствующих белков (два альфа-белка и два бета), которые связаны вместе, образуя тетрамер. В каждой из этих цепей гем окружен своим соответствующим белком, который образует небольшое пространство, называемое «гемовым карманом» вокруг гема. Этот карман достаточно большой, чтобы вмещать кислород, окись углерода и другие маленькие молекулы, которые связываются с гемовым железом.
«Научное» повествование в блоге начинается с проникновения вируса SARS-CoV-2 в эритроциты (эритроциты). Оказавшись внутри эритроцитов, пост утверждает, что вирус быстро удаляет железо из молекул гемоглобина эритроцитов, что приводит к 1) истощению функционального гемоглобина (с вирусом, связанным с его порфириновым кольцом) и 2) накоплению токсического железа в крови. Все клинические проявления Covid-19 впоследствии приписываются этому процессу, несмотря на то, что фактически нет доказательств в поддержку такого механизма проникновения вируса в эритроциты и взаимодействия с гемоглобином. Что удивительно, пост блога опирается на ряд предположений, которые практически не поддерживаются в современной научной литературе.
Во-первых, неясно, что вирус вообще попадает в эритроциты. Анализируя опубликованную в настоящее время литературу, я не могу найти никаких доказательств значительного проникновения SARS-CoV-2 в эритроциты. Хотя возможно, что взаимодействие между вирусом и эритроцитами могло быть упущено (большинство исследований по понятным причинам было сфокусировано на заболевании легких), в настоящее время нет никаких доказательств того, что эритроциты являются важным местом локализации или репликации вируса. Если гипотеза заключается в том, что большая часть токсического действия этого вируса возникает в результате взаимодействия с Hb, документирование проникновения вируса в эритроциты станет важным первым шагом.
Тем не менее, у нас есть некоторое представление о том, куда этот вирус идет. Например, в одном исследовании были изучены образцы ткани легких от пациента, который умер от Covid-19, и были найдены результаты, согласующиеся с диффузным альвеолярным повреждением (повреждение небольших воздушных мешочков в легких, где происходит газообмен) [1]. Это же исследование показало, что сам вирус локализован в основном на эпителиальных клетках, выстилающих те же альвеолы. В то время как эритроциты, по-видимому, были вымыты до того, как были исследованы образцы тканей (оставив пустые кровеносные сосуды), сами кровеносные сосуды, а также ткань между воздушными мешками практически не обнаруживали вируса. В целом, исследование показывает, что вирус и связанный с ним ущерб обнаруживаются главным образом в альвеолах легких.
Автор поста в блоге предполагает, что вирус действительно попадает в эритроциты и что вирус «гликопротеины связывается с гемом, и при этом особый и токсичный окислительный ион железа« диссоциируется »(высвобождается)». Это ложное утверждение, в отношении которого автор блога не приводит никаких доказательств, похоже, происходит из-за неправильной интерпретации недавнего препринта статьи в ChemRxiv. В этой рукописи перед печатью предлагается возможный механизм «атаки» (термин, который они никогда не определяют) гемоглобина и высвобождение гем из белка [2]. Хотя автор сообщения в блоге не ссылается на эту работу (или любую другую работу в этом отношении), выводы и формулировки достаточно схожи, так что вполне вероятно, что научная статья вдохновила сообщение в блоге.
При близком прочтении, статья ChemRxiv сама по себе серьезно испорчена имеет серьезные огрехи и не дает ничего, что я или мои коллеги считаем значимым свидетельством механизма, с помощью которого SARS-CoV-2 мог «атаковать» гемоглобин. Я планирую поработать над вторым фрагментом, дополнительно обсуждая проблемы с этой статьей, но сейчас приведу краткое изложение этой работы: авторы утверждают, что предоставили доказательства того, что определенные вирусные белки могут связываться с изолированным порфирином (без железа и без него). связан с любым белком). Они также утверждают, что вирус может каким-то образом вытеснить гем из белка, а затем и железо из гема, чтобы обеспечить такое связывание. Все это основано на довольно элементарном анализе, основанном исключительно на сходстве белковых последовательностей и сомнительном моделировании молекулярного докинга. Примечательно, что работа полностью выполнялась in silico (с помощью компьютерных моделей), что обычно является начальным этапом скрининга, который должен быть подтвержден данными in vitro (экспериментальными, например, в пробирке или чашке Петри). Сами авторы утверждают в своем резюме, что «его статья предназначена только для академического обсуждения, правильность должна быть подтверждена другими лабораториями». Помимо этой вводной оговорки, авторы плохо справляются с оценкой своих результатов и подчеркивают весьма предварительный характер их работы. Легко увидеть, как читатель без здоровой дозы научного скептицизма мог бы переоценить результаты, учитывая сильный язык, использованный в рукописи.
Тем не менее, публикация в блоге Medium, кажется, воспринимает эту сомнительную работу как жесткую правду и продолжает продвигать заключение на несколько шагов дальше, утверждая, что вирус попадет прямо в гемовый карман и заменит интактное гемовое железо, все, пока порфирин остается связанным с белок. Помимо сомнительных доказательств того, что вирус связывает порфирин, проблема здесь заключается в том, что гем / порфирин все еще находится в гемовом кармане, пространство, едва достаточное для двухатомных молекул, таких как кислород (O2). Несмотря на это, автор блога, похоже, считает, что вирус (который больше, чем весь белок гемоглобина) сможет проникнуть в карман, выбросить железо и связать порфирин, оставив порфирин и белок в остальном полностью неповрежденными. Мягко говоря, это была бы совершенно новая и, казалось бы, невозможная химия, и нет абсолютно никаких научных доказательств, подтверждающих такую возможность. Именно это, казалось бы, невозможное взаимодействие лежит в основе всего аргумента поста в блоге, и поэтому остальные выводы, сделанные блоггером, просто не имеют никакого значения.
Клиническая история
Отсюда, используя этот ошибочный научный рассказ в качестве основы, автор создает столь же ошибочный рассказ о клиническом прогрессировании заболевания. Провал научного повествования в значительной степени делает недействительным последующее клиническое повествование, которое почти полностью основано на этой ошибочной науке. Таким образом, вместо того, чтобы разбирать всю клиническую модель, я собираюсь выделить некоторые ключевые моменты, которые я хочу специально опровергнуть. Во-первых, хотя за этим повествованием труднее следовать, я попытаюсь обобщить его здесь.
Сообщение в блоге предлагает (перефразируя здесь, за исключением прямых цитат): поскольку гемоглобин пациента теряет железо, этот пациент обесцвечивается (теряет кислород из своего гемоглобина). Эта десатурация не имеет ничего общего с дисфункцией легких, так как «нет ни пневмонии, ни ОРВИ» и «легкие пациента не« утомляют », они просто прокачивают нормально. Эритроциты просто не могут нести [кислород], конец истории ». Высвобождаемое свободное железо подавляет защитные механизмы легких от этого токсичного свободного железа, что приводит к двустороннему повреждению легких, которое автор считает значительным, поскольку «Пневмония редко когда-либо делает это [вызывает повреждение обоих легких], но COVID -19 делает ... КАЖДЫЙ. ОДИН. ВРЕМЯ."
Опять же, это, вероятно, звучит как убедительная, разумная серия событий для непрофессионала. На самом деле это чушь, основанная на глубоко ошибочном понимании физиологии и патофизиологии. Некоторые ключевые моменты и мои ответы:
Сообщение в блоге говорит: пациенты обесцвечивают, поскольку их гемоглобин теряет железо
Реальность: Даже если вирус вытолкнет железо из гемоглобина (чего он почти наверняка не делает), это вряд ли приведет к измеримой десатурации. Насыщенность чаще всего измеряется с помощью пульсовой оксиметрии (pulseox), которая использует свет для дифференциации Hb с кислородом от Hb без кислорода. Однако в обеих этих формах Hb присутствует железо, и большинство клинических пульсовых оксиметров работают только тогда, когда присутствуют эти две формы - и только эти две формы - Hb [3]. Новая форма Hb с вирусом вместо железа будет поглощать свет очень по-разному от любой из этих форм, и такой белок (если он может существовать) почти наверняка приведет к непостижимым импульсным показаниям, а не к десатурации.
Даже игнорируя эти технические аспекты, гораздо более вероятным объяснением измеренной десатурации у пациентов с Covid-19 будет недостаточная оксигенация крови из-за заболевания / повреждения легких (которое, как мы знаем, присутствует). Действительно, мы знаем, что пациенты с Covid-19, которые насыщают кислородом, плохо реагируют на дополнительный кислород, как автор, кажется, признает, предлагая кислород в качестве терапии. Улучшение с большим количеством кислорода эффективно исключает потерю железа как причину этой десатурации, так как обеспечение большего количества кислорода увеличит связывание кислорода с нормальным Hb с интактным железом, но не сможет вернуть железо обратно в Hb, который его потерял.
Сообщение в блоге гласит: высвобождение железа из Hb является источником всей наблюдаемой патологии у Covid-19, включая двустороннее повреждение легких, которое пневмония «редко когда-либо» вызывает.
Реальность: просто нет доказательств того, что инфекция SARS-CoV-2 приводит к крупномасштабному выделению железа из Hb или что такого высвобождения было бы достаточно, чтобы подавить многочисленные механизмы организма по регулированию свободного железа. Однако, даже если это и так, я не могу найти доказательств того, что перегрузка чистым железом (при отсутствии других патологий) приводит к значительному повреждению легких, гораздо меньше двусторонней пневмонии, как это наблюдается у многих пациентов с Covid-19 [4]. , Напротив, двустороннее повреждение легких на самом деле является довольно распространенным проявлением пневмонии, вызванной вирусными инфекциями [5].
В блоге говорится: «Нет ни пневмонии, ни ОРДС. По крайней мере, не ARDS с установленными протоколами лечения и процедурами, с которыми мы знакомы. ”
Реальность: оба явно присутствуют. Клиническая картина, несмотря на то, что автор мог бы подумать, в целом соответствует вирусной пневмонии, и прогрессирование до ОРДС хорошо документировано. Одно исследование в Китае показало, что из 201 пациента с подтвержденным Covid-19 примерно у 42% развилась клиническая картина, соответствующая ARDS [6]. Уровень смертности среди этих пациентов составил более 52%, в то время как среди тех, у кого не развился ОРДС, не было случаев смерти. Сообщение в блоге может быть несколько правильным о том, что результирующая ОРДС является нетипичной. Существует письмо из Северной Италии, в котором говорится, что ARDS, возникающая из Covid-19, может не требовать или даже может быть повреждена механической вентиляцией высокого давления [7], но это же письмо предполагает, что интубация и механическая вентиляция без высокого давления должны быть приоритетными для пациентов, которые изо всех сил пытаются дышать, не избегать, как это предлагается в блоге.
Предлагаемые методы лечения
Наконец, и, возможно, самое неприятное, автор поста в блоге, который не имеет медицинского образования, предлагает ряд методов лечения для их воображаемого механизма этого заболевания.
Лечение 1: «Макс. Кислород» или гипербарическая камера со 100% O2 при нескольких давлениях атмосферы
Неясно, что автор думает, что это достигнет. Если их модель вирусной дисфункции гемоглобина через потерю железа является верной (это не так, но если бы она была), то пораженный Hb абсолютно НЕ МОЖЕТ связывать кислород. Обеспечение большим количеством кислорода через вентилятор или гипербарическую камеру не сможет волшебным образом вернуть железо обратно в гемоглобин. Чтобы принять щедрую интерпретацию, автор может предположить, что свободное железо в конечном итоге вызывает повреждение легких, что впоследствии препятствует проникновению кислорода в кровь, хотя в настоящее время мы понимаем, что это повреждение на самом деле вызвано вирусом и нашим иммунным ответом. Тем не менее, независимо от источника повреждения легких, интубация и искусственная вентиляция легких остаются стандартом медицинской помощи для критически больных пациентов с гипоксической дыхательной недостаточностью, как предполагает даже сообщение об атипичной ОРДС из Италии [7].
Апдейт, 13.04.2020: читатель, доктор Мервельдт-Гевара, обратил мое внимание на то, что гипербарическая кислородная терапия (HBOT), вероятно, принесет пользу пациентам с потерей железа от Hb, позволяя большему количеству кислорода растворяться непосредственно в крови без связывания гемоглобин. Она абсолютно права в этом, и я хочу поблагодарить ее за то, что она меня поправила. Хотя нет никаких веских причин подозревать такую потерю железа, HBOT хорошо документирован для увеличения количества кислорода, который попадает в кровь, и, таким образом, может иметь терапевтический потенциал для этих пациентов, даже если их Hb остается полностью нормальным. Я обратился к некоторым гораздо более квалифицированным коллегам за их мнением по этому вопросу, и буду сообщать, если я отвечу.
Лечение 2: переливание крови с «нормальным гемоглобином»
Сообщение в блоге верно, что переливание донорских эритроцитов (или цельной крови) временно увеличило бы способность крови переносить кислород. Однако, помимо необоснованных утверждений в блоге, я не могу найти сообщений о случаях или каких-либо других данных, свидетельствующих о том, что глубокая анемия или потеря способности переносить кислород усугубляют действие Covid-19 у пациентов, и поэтому нет оснований полагать, что переливание эритроцитов приведет к клиническому улучшению.
Даже если автор был прав, переливание эритроцитов скорее всего принесет больше вреда, чем пользы после краткого первоначального улучшения. Например, мы знаем, что происходит некоторая степень гемолиза (разрушение эритроцитов)
Даже если автор был прав, переливание эритроцитов скорее всего принесет больше вреда, чем пользы после краткого первоначального улучшения. Например, мы знаем, что некоторая степень гемолиза (разрушение эритроцитов) происходит во время хранения крови и после переливания, что в конечном итоге приводит к выделению токсичных побочных продуктов, таких как свободный гем. Кроме того, если принять основную предпосылку поста в блоге, перелитые эритроциты также будут подвергаться нападению вируса на Hb, что сводит на нет любое увеличение пропускной способности кислорода и ухудшает накопление железа в крови. Переливание крови, если мы примем аргумент автора о гемоглобине и железе, равносильно выбрасыванию бревен в бушующий огонь, утверждая, что вы тушите огонь, потому что эти бревна еще не сгорели, а затем наблюдаете, как огонь увеличивается по мере его увеличения. потребляет эти журналы, а также.
Просто чтобы прояснить, есть некоторые доказательства в пользу переливания плазмы от выздоровевших пациентов с Covid-19, так как содержащиеся в нем антитела могут усиливать иммунную функцию реципиента. Однако, сообщение в блоге, похоже, очень пренебрежительно относится к этой терапии, предполагая, что это будет неэффективен без одновременного переливания эритроцитов, несмотря на отсутствие каких-либо доказательств в поддержку этого утверждения.
Лечение 3: гидроксихлорохин
Автор поста в блоге также рекомендует раннее лечение гидроксихлорохином (HCQ), который, по их словам, «… подозревается в связывании с ДНК и нарушении способности воздействовать магией на гемоглобин». Предисловие: Я не делаю здесь более широких заявлений об эффективности HCQ в Covid-19, который остается под следствием. Но конкретные аргументы автора о HCQ не выдерживают критики.
Например, я не уверен, где автор нашел этот «подозреваемый» механизм действия. Истинный механизм действия HCQ и других противомалярийных препаратов на основе хинолина был тщательно изучен. Известно, что эти препараты предотвращают секвестрирование паразита малярии свободным гемом (результатом потребления гемоглобина) в пищевых вакуолях, где токсичные молекулы гема обычно превращаются в относительно безвредные кристаллические отложения гемозоина [8]. Важно отметить, что HCQ не предотвращает выброс токсичного железа из гема, а также не препятствует взаимодействию гемоглобина (белковый компонент которого все еще потребляется паразитом). Вместо этого HCQ нарушает образование инертных кристаллов гемозоина, тем самым позволяя аккумулировать токсичный гем (порфирин и железо вместе), что вызывает окислительное повреждение, которое в конечном итоге убивает паразита.
Кроме того, вирус представляет собой белковую оболочку, охватывающую длину кодирующей РНК (это РНК-вирус), и буквально нигде не содержит ни единого фрагмента ДНК, поэтому механизм связывания с ДНК здесь не имеет значения. Даже за пределами этого вируса я не могу найти ничего, что бы указывало на то, что связывание ДНК является значительным медиатором воздействия HCQ на малярию, аутоиммунитет или любое другое заболевание. Считается, что его первичный эффект проявляется в лизосомах / пищевых вакуолях, где он предотвращает подкисление как слабое основание и в противном случае может ингибировать образование гемозоина (при малярии) и презентацию антигена / активацию иммунитета (при аутоиммунном заболевании) [9, 10]. В заключение следует сказать, что HCQ, являющийся слабым основанием, означает, что утверждение автора о том, что он «снижает pH, который может помешать репликации вируса», безусловно, неверно, поскольку является основой и, таким образом, предотвращает снижение pH (подкисление).
Последние мысли
Приведенное выше обсуждение ни в коем случае не является исчерпывающим списком неправильных утверждений или выводов в блоге. Тем не менее, я надеюсь, что было достаточно ясно дать понять, что сообщение в блоге и даже научная статья, которая, вероятно, вдохновила его, не должны рассматриваться как источник какого-либо значимого понимания SARS-CoV-2, как оно влияет на пациентов, или как вирус можно лечить. Что я до сих пор не знаю, так это то, почему автор поста в блоге (прим. основанном судя по всему на сообщении в соц сетях якобы от Генри Мафуза) под псевдонимом решил представить такое неверное описание этой болезни и патофизиологии с такой уверенностью. То, что они зашли так далеко, что предложили методы лечения этой болезни, несмотря на отсутствие какой-либо медицинской подготовки, и практически в том же параграфе осуждают «ложных врачей-кресл», которые выдвигают неверную информацию, поистине ошеломляют. Трагически, независимо от того, является ли это результатом подлинной злобы, необоснованного высокомерия или просто простого невежества, такая дезинформация о смертельной пандемии может по-настоящему поставить под угрозу жизнь, и те из нас, кто работает в этой области, должны бороться с ней в как мы можем.
перед планированием
