Русские ученые из США создали лекарство против сибирской язвы на основе идеи бывшего сотрудника НГУ
Лекарство против сибирской язвы, действующее на поздней стадии развития болезни, разработал коллектив учёных из американских институтов и частных компаний, в составе которого почти все россияне - из Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска.
Ионные каналы - это своеобразные ворота клетки, соединяющие её внутреннюю полость с окружающей средой. Как правило, в качестве ионных каналов выступают белковые молекулы сложной структуры. Они могут закрывать и открывать пору, регулируя поступление молекул тех или иных веществ в клетку.
Принцип действия многих природных ядов основан как раз на блокировании ионных каналов. Вместе с тем есть огромное число выделяемых разными организмами токсинов, которые вместо того, чтобы блокировать ионные каналы, наоборот, образовывают проводящие ионные поры (каналы) в мембранах тех клеток, которые они атакуют. Против большинства из них наука и медицина до сих пор бессильны. Именно по такому механизму действует возбудитель сибирской язвы (антракс). Её бактерии выделяют специфические токсины - они действуют на клетку, в мембране которой появляются новые ионные каналы. Через эти каналы в клетку и попадают токсины антракса.
В настоящее время сибирская язва лечится в основном антибиотиками, что эффективно только на ранних стадиях заболевания. Если критический момент упущен, то, несмотря на то, что лекарство убьёт возбудителя антракса, в организме останутся его токсины. Многие научные коллективы в своё время пытались создать антидоты против этого летального токсина, но больших успехов так никто и не достиг. Авторский коллектив из Католического университета Америки, компании Innovative Biologics, физического факультета Массачусетского университета, Национальных институтов здравоохранения, а также их Центра информационных технологий и Национального института детского здоровья и развития человека им. Юнис Кеннеди Шрайвер создал эффективные низкомолекулярные антитоксины.
"Мы пытаемся разработать такие соединения, которые будут способны блокировать ионные каналы, образуемые бактериальными токсинами в клетках животных и человека, подобно тому, как некоторые природные токсины блокируют наши мембранные каналы, - поясняет один из авторов исследования профессор-ассистент биологического факультета Католического университета Америки Екатерина Несторович. - Часто в условиях бактериальной инфекции, такой, например, как сибирская язва, симптомы заболевания появляются уже тогда, когда уровень токсинов в организме невероятно высок и использование антибиотика оказывается недостаточным. Антибиотики убивают только бактерию, но токсин остаётся. Он состоит из трёх частей, каждая из которых сама по себе не токсична, но вместе они образуют ядовитые комплексы, которые в конце концов и приводят к смерти".
Один из белковых компонентов (учёные называют его protective antigen) этого токсина образует ионный канал в мембране атакуемой клетки. Этот канал связывает два других активных компонента и помогает им пройти через клеточную мембрану в клетку, чтобы начать её разрушение изнутри. Следовательно, если перекрыть этот проход при помощи специально разработанных химических соединений, которые, взаимодействуя с каналом, заблокируют его (и тем самым предотвратят транспорт активных компонентов токсина сибирской язвы в клетку), можно избежать гибели клетки.
Ингибирование бактериальных каналообразующих токсинов при помощи специально разработанных блокаторов. Учёные синтезировали такие соединения-блокаторы нетрадиционным способом. Обычный путь - это так называемый trial and error (что-то вроде метода проб и ошибок), когда сотни и даже тысячи соединений, часто целые библиотеки веществ, перебираются в надежде открыть вещество с искомым терапевтическим эффектом. Конечно, в наш век высоких технологий такой подход, скорее, выглядит пережитком прошлого, тем не менее пока ещё он остается самым распространённым в биотехнологии. Альтернатива ему - rational drug design, или рациональный дизайн лекарств (РДЛ), только набирает силу. И именно его применили в своих исследованиях авторы данной работы.
Вот как комментирует особенности авторского подхода к созданию антитоксина Екатерина Несторович: "Понятие рационального дизайна лекарств довольно широкое, оно включает в себя не только компьютерный дизайн, но и некие полуинтуитивные методы, внезапные озарения, которые нам и помогли".
Идея, которая лежит в основе этого научного проекта, имеет чисто российские корни. "Какое-то время назад, когда мы только начинали наши исследования канала сибирской язвы, нам посчастливилось установить сотрудничество с Владимиром Каргиновым, бывшим сотрудником Новосибирского государственного университета, а ныне научным директором небольшой биотехнологической компании Innovative Biologics в Вирджинии. Именно доктор Каргинов впервые предложил идею использования модифицированных циклодекстринов для блокирования канала сибирской язвы", - отмечает Екатерина.
Идея была проста, но не лишена элегантности. Известно, что сам антраксовский канал, который предназначен для того, чтобы переносить активные компоненты через мембрану атакуемой клетки, служит гептамером, то есть образуется из семи одинаковых белков с единственной порой посередине. Учёный предположил, что для разработки эффективного блокатора, который бы закрыл эту пору, нужно искать вещество с такой же симметрией. Именно поэтому в дальнейших исследованиях американской научной группы, о которой идёт речь в этой статье, в качестве исходных соединений для создания блокаторов были выбраны циклические сахара, так называемые циклодекстрины. А конкретно: β-циклодекстрин, который состоит из семи структурных звеньев.
В результате были разработаны и синтезированы семизарядные катионные циклодекстрины с высокой ингибиторной активностью против токсина сибирской язвы in vitro (в пробирке) и in vivo (в живом организме).
В настоящее время идёт тестирование полученного вещества на мышах и крысах. Предварительный итог экспериментов: модифицированные циклодекстрины показали высокую эффективность, в частности наименьшие ингибирующие концентрации по сравнению с другими низкомолекулярными антитоксинами, предложенными для нейтрализации антраксовского токсина.
Фундаментальная часть исследований и начальные этапы испытаний финансируются правительственными грантами, выданными нескольким участникам проекта через систему бюджета Национальных институтов здравоохранения (NIH). Патент на полученные антитоксины принадлежит компании Innovative Biologics, которая также вносит свою долю средств из грантов NIH и, кроме того, пытается найти коммерческое применение результатов проекта.
Однако в имеющемся бюджете на исследования не предусмотрены средства на проведение клинических испытаний. Обычно в США небольшие фармацевтические или биотехнологические компании - генераторы инновационных идей, чтобы найти деньги на такие эксперименты, заключают сделки с фармацевтическими гигантами. Видимо, именно такое развитие получит и настоящий проект.
Алексей Шабельский,
электронное издание "Наука и технологии России"
))
?
