Поняла.
Девочки, мне кроме восстановления тканей больной ноги надо еще париться с тем, чтобы оставшиеся ноги не отвалились. Там суставы в таком состоянии, что может отвалиться что угодно. Потому "восстановление" и поддержка там важнее, наверное, чем больной ноги. Я потому и интересуюсь методами поддержки.
На самом деле, хоть перелом грифеля, хоть надрывы связок - даже не суть важно, потому что это как простуда: если лечить пройдет за 1 неделю, если не лечить - за 7 дней (только здесь за месяц). Там для старой лошади однофигственно и одинаково все делать. В нагрузку мне ее уже не вводить, даже если будет хромать всю оставшуюся жизнь - лишь бы двигалась.
Потому я сейчас намерена сосредоточиться на поддержке трех оставшихся ног. И вот незадача - она на траве пухнет прямо, вес растет прямо на глазах! Думаю, не раздобыть ли ей прошлогоднего :mrgreen: сенца... чтоб пустое, типа - пожевать.
Да, витамин С я собиралась проколоть. Как закончу курс травматина - столько дырок каждый день в ней делать запаришься. Сульфик-то остается на постоянке. Через рот?.... ну да, можно.
Кальций боюсь. Может, с контролем по биохимии и общей клинике. И то фиг знает с обменными процессами, куда этот кальций полезет в первую очередь - на сращивание или на кальцинирование мягких тканей! Если ножки межкостника окостенеют совсем - это ж костыли. С возможностью порвать на пустом месте в любой момент.
Эх, боюсь без декса в минимальной дозировке пока нет активного движения, чтоб прочищалась - не обойдусь. На одно уповаю, - есть мнение, что кортикостероиды в минимальной дозе могут работать чуть ли не как иммуномодуляторы. А вдруг правда? :roll:
Вот статья интересная:
Опубликовано 21.10.2010 | Автор: oberarzt
К.м.н. Л.И. ДЯТЧИНА
К настоящему времени накоплен огромный; опыт применения глюкокортикостероидов (ГКС). Поразительный клинический эффект, мощное противовоспалительное действие, выраженная иммуномодулирующая активность ГКС позволяет использовать их при многих заболеваниях. Воздействие глюкокортикостероидов; на органы и системы является необходимым для нормального функционирования всего организма в целом.
РЕГУЛЯЦИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Основным эндогенным ГКС является кортизол, который синтезируется и секретируется корой надпочечников в ответ на стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ). В норме секретируется около 15-30 мг кортизола ежедневно. Выделение гормона происходит импульсами – 8-10 имп/сут. Уровень секреции кортизола не остается постоянным в течение суток (максимальная концентрация в крови достигается к 7-8 ч утра, минимальная – к полуночи). При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) синтез и секреция ГКС возрастает приблизительно в 10 раз (до 250 мг/сутки).
Регуляция выделения глюкокортикостероидов
Регуляция выделения ГКС контролируется гипоталамо-гипофизарным механизмом. При уменьшении концентрации свободного кортизола гипоталамус выделяет кортнкотропин – релизинг фактор, который стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (кортикотропина) в передней доле гипофиза. Адренокортикотропный гормон (АКТГ), в свою очередь, обуславливает выброс ГКС из коры надпочечников.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Действие глюкокортикостероидных гормонов на клетку проявляется путем их воздействия на генетический аппарат клетки. Первичным звеном в действии глюкокортикостероидов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней.
ГКС являются веществами липидной природы (производными холестерола) и могут растворяться в мембранах клеток. Проникновение гормона в клетку возможно не только в связанном виде (с помощью белка-переносчика), но и пассивно. Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Так эндогенный глюкокортикостероид кортизол преимущественно связывается с ГКР цитоплазматической мембраны, в то время как синтетический ГКС – дексаметазон, в большей степени, связывается с цитозольными ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.
Дальнейший этап заключается в перемещении гормонорецепторного комплекса (ГРК) в ядро клетки. Проникновение ГРК в ядро возможно после перестройки их структуры (активации), приводящей к появлению у них способности связываться с компонентами ядра.
Активированный ГРК связывается в ядре с определенным участком ДНК. Комплекс ГРК – ДНК способствует увеличению синтеза РНК. Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.
ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы. Описана возможность взаимодействия стероидов с негистоновыми белками хроматина, что приводит к изменению их структуры. Противовоспалительный эффект стероидов опосредуется через специфические ГКР, изменение активности ГРК и синтез РНК и белков (ядерный путь).
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
1. Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и антипролиферативных эффектов.
2. Иммунодепрессивное действие
3. Противоаллергическое действие
4. Влияние на обменные процессы
Антиэкссудативный эффект ГКС o6условлен (таблица №1):
• Мембраностабилизирующим действием и, как следствие этого, уменьшением проницаемости клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
• Снижением проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров и вазоконстрикцией в очаге воспаления. Вазоконстрикция является специфичным эффектом ГКС на сосудистое русло в очаге воспаления. В то же время воздействие их на другие сосуды может вызвать, напротив, вазодилатацию. Механизм такого действия ГКС до конца не выяснен, его связывают с подавлением высвобождения липидных медиаторов и активаторов кининовой системы, снижением активности гиалуронидазы;
• Подавлением синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, а также блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов;
• Снижением продукции интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б и ИЛ-8, фактора некроза опухолей – альфа (ФНО – α), гранулоцитмакрофаго- колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), посредством супрессии, транскрипции или сокращения периода полужизни информационной РНК;
• Угнетением миграции тучных клеток и эозинофилов в очаг воспаления. Известно, что глюкокортикостероиды уменьшают количество эозинофилов посредством супрессии продукции ГМ-КСФ и ИЛ-5;
• Подавлением дегрануляции тучных клеток и выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
• Снижением интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
• Угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, нарушением их функциональной активности (хемотаксической и фагоцитарной). ГКС вызывают периферический лейкоцитоз как после однократного назначения (на 4-6 ч), так и при длительном лечении (на 14-й день) с последующим снижением уровня лейкоцитов;
• Подавлением миграции моноцитов за счет замедления высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшением их функциональной активности.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Эффекты Механизмы, лежащие в основе данного эффекта
Антиэкссудативный эффект • стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
• снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров;
• вазоконстрикция в очаге воспаления;
• уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
• снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
• угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), перифери¬ческий лейкоцитоз;
• подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности;
• индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2;
• угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейко-цитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях);
• подавле¬ние синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.
Антипролиферативный эффект • по¬давление синтеза нуклеиновых кислот;
• нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов;
• уменьшение функциональной активности фиброцитов
В настоящее время существует гипотеза о том, что в механизме противовоспалительного действия ГКС важным является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) бел¬ков в клетках. Медиатором противовоспалительного действия ГКС, вероятнее всего, является липомодулин (макрокортин, липокортин), синтез которого про¬исходит под влиянием небольших концентраций этих гормонов в различных типах клеток. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран и, тем самым, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты, которая затем превращается в простагландины, лейкотриены и тромбоксан. Последние принимают активное участие в процессах воспаления. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейко¬цитов, а лейкотриенов С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях.
Снижение продукции цитокинов, в частности ИЛ-1, обуcловленное ГКС, также подавляет активность фосфолипазы А2 и в значительной степени циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
В настоящее время в качестве важнейшего инициатора воспалительной реакции рассматривают также монооксид азота (NO). Глюкокортикостероиды уменьшают продукцию оксида азота посредством угнетения активности фермента NO-синтетазы (NOS), что показано в эксперименте на моноцитах.
Увеличение экспрессии нейтральной эндопептидазы имеет значение в реализации противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов при нейрогенном воспалении. Нейтральная эндопептидаза играет роль в расщеплении тахикинина, последний высвобождается из чувствительных нервных окончаний. Эндопептидазы, как показали проведенные исследования, также ответственны за деградацию бронхоконстрикторных пептидов, таких как брадикинин, тахикинин и эндотелин-1.
Антипролиферативное действие ГКС связывают:
• с подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот;
• нарушением дифференцировки фиброцитов из фибробластов;
• уменьшением их функциональной активности, что приводит и угнетению процессов склерозирования в очаге воспаления.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Влияние глюкокортикостероидов на иммунную систему опосредовано наличием специфических глюкокортикоидных рецепторов на лимфоидных клетках. Под воздействием стероидов происходит снижение количества лимфоцитов в периферической крови. Это в большей степени связано с перераспределением лимфоцитов из крови в ткани, прежде всего, в костный мозг и селезенку. При этом ГКС вызывают апоптоз незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов. Существует точка зрения о том, что иммунодепрессивное действие глюкокортикостероидов реализуется путем контроля абсолютного количества лимфоидных клеток и их субпопуляций.
Важная роль в иммунных реакциях принадлежит цитокинам. Ключевым цитокином является ИЛ-2, который принимает участие в индукции иммунных реакций, возникающих после взаимодействия Т-клетки с антигенпрезентирующей клеткой. ГКС значительно уменьшают продукцию ИЛ-2, в результате чего происходит снижение ИЛ-2-зависимого фосфорилирования различных протеинов. Это приводит к подавлению пролиферации Т-клеток. Кроме того, глюкокортикостероиды подавляют Т- клеточную активацию посредством угнетения продукции ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и других цитокинов. Поскольку глюкокортикостероиды подавляют цитокины, секретируемые и другими клетками происходит снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, в целом, иммунологических реакций. При этом Т-хелперы более чувствительны к глюкокортикостероидам, чем Т-супрессоры.
Ингибирующий эффект ГКС в отношении В-клеток выражен слабо. Умеренные и низкие дозы кортикостероидов не вызывают каких-либо существенных изменений уровня иммуноглобулинов в крови. Уменьшение содержания иммуноглобулинов достигается назначением высоких и очень высоких доз глюкокортикостероидов (пульс-терапия). Стероиды угнетают активность системы комплемента и образование фиксированных иммунных комплексов.
Выраженное действие оказывают ГКС на активность макрофагов и моноцитов. Учитывая то, что моноциты и макрофаги играют существенную роль в развитии воспалительного процесса и вовлечении в него клеток других типов, очевидно, что воздействие ГКС на их миграцию, секрецию и функциональную активность может быть определяющим и в самой воспалительной реакции.
Другие эффекты влияния ГКС связаны с угнетением фагоцитоза, высвобождением пирогенных веществ, снижением бактерицидной активности клеток, угнетением секреции коллагеназы, эластазы и активаторов плазминогена, нарушением высвобождения макрофагальных факторов, вызывающих образование слизи.
Основные иммунодепрессивные эффекты ГКС отражены в таблице № 2.
ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Эффекты Механизмы, лежащие в основе данного эффекта
Иммунодепрессивный эффект • уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирую¬щих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно и накопления их в костном мозге;
• усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов;
• подавление пролиферации Т-клеток;
• снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов;
• угнетение активности системы комплемента;
• торможение образования фиксированных иммунных комплексов;
• снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов);
• угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы;
• нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами;
• нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител;
• уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.
В иммунном воспалительном процессе, как и в развитии стрессовой реакции, значительную роль играет система гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников. Многие цитокины стимулируют функциональную систему гипоталамус — гипофиз — надпочечники.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ТКАНЕВОЙ ОБМЕН
Влияние ГКС на углеводный обмен заключается в стимуляции процессов гликонеогенеза, т.е. синтеза гликогена из продуктов белкового и азотистого обмена. Одновременно нарушается скорость утилизации глюкозы тканями за счет уменьшения ее проникновения внутрь клетки. В результате у ряда больных может наблюдаться транзиторная гипергликемия и глюкозурия. Длительная гипергликемия приводит к истощению инсулярного аппарата поджелудочной железы и развитию «стероидного» сахарного диабета.
Действие ГКС на белковый обмен проявляется усилением распада белков в большинстве органов и тканей и, прежде всего, в мышечной ткани. Следствием этого является увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови. В дальнейшем продукты белкового и азотистого обмена используются в процессах гликонеогенеза.
Распад белков мышечной ткани вызывает исхудание, мышечные атрофии, мышечную слабость, нарушение роста хрящевой и костной ткани. Подавление синтеза белка в костном матриксе позвонков приводит к задержке формирования скелета у детей. Дистрофические процессы, протекающие в других тканях, сопровождаются развитием «стероидных» язв, миокардиодистрофий, атрофии кожи (стрии).
Усиление процессов катаболизма белков наблюдается при применении среднетерапевтических доз ГКС. Использование малых доз ГКС, напротив, стимулирует синтез альбуминов в печени из свободных аминокислот плазмы крови. Это особенно важно у больных с нарушением белково-синтетической функции печени.
Влияние ГКС на жировой обмен проявляется в виде их липолитического и одновременно липогенетического действия. Липолитическим эффект наблюдается в подкожножировой клетчатке рук и ног, липогенетическое действие проявляется преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее. Этот процесс наиболее выражен при длительном приеме ГКС, приводит к изменению внешнего вида больных и в литературе описывается как Кушингоид (лунообразное лицо, ожирение по гипофизарному типу, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.). Действие ГКС проявляется повышением содержания холестерина и липопротеидов в сыворотке крови. ГКС ускоряют процесс превращения углеводов в жиры, что также способствует развитию ожирения.
Влияние ГКС на водно-минеральный обмен связано с одной стороны с подавлением секреции антидиуретического гормона, что сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации, выделением натрия и воды из организма. В тоже время у больных с выраженной сердечной недостаточностью ГКС могут стимулировать синтез альдостерона, что приводит к задержке натрия и жидкости и нарастанию отечного синдрома. Распад белкой в тканях сопровождается увеличением калия и кальция в плазме крови. Постепенно развивающаяся гипокалигистия способствует усилению дистрофических процессов в тканях и, в первую очередь, в сердечной мышце, что может быть причиной аритмий сердца, кардиалгий и приводить к усилению выраженности сердечной недостаточности. ГКС угнетают всасывание кальция в кишечнике, усиливают его экскрецию с мочой. Вследствие этого усиливается выход кальция из костной ткани, что способствует формированию «стероидного» остеопороза. Гиперкальциурия и, одновременно, увеличение в моче содержания мочевины, мочевой кислоты приводит у ряда больных, длительно принимающих ГКС, к развитию мочекислого диатеза, обострению подагры. Дефицит кальция в костях может способствовать возникновению патологических переломов костей у детей и лиц пожилого возраста.
Действие ГКС на процессы тканевого обмена представлено в таблице #3.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ОБМЕНА
Виды обмена Эффекты
на углеводный обмен • стимуляции процессов гликонеогенеза;
• нарушение скорости утилизации глюкозы тканями;
• транзиторная гипергликемия и глюкозурия
• истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.
на белковый обмен • усиление распада белков;
• увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови;
• стимуляция процессов гликонеогенеза;
• стимуляция синтеза альбуминов в печени и свободных аминокислот плазмы.
на жировой обмен • липолитический эффект в подкожножировой клетчатке рук;
• липогенетическое действие с преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее;
• повышение содержания холестерина и липопротеидов в плазме крови;
• ускорение процесса превращения углеводов в жиры.
на водно-минеральный обмен • подавление секреции антидиуретического гормона, увеличение скорости клубочковой фильтрации и стимуляция выделения натрия и воды из организма (при коротких курсах);
• стимуляция синтеза альдостерона и задержка натрия и жидкости, нарастание отечного синдрома (при длительном применении);
• увеличение содержания калия кальция в плазме крови, гипокалигистия;
• увеличение содержания кальция в плазме крови, гиперкальциурии;
• увеличивается содержание мочевины, моче¬вой кислоты в крови, мочекислый диатез.
Следует сказать о влиянии ГКС на функции других органов и систем, не отвечающих за формирование основного фармакологического ответа.
• Назначение ГКС приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.
• Влияние ГКС на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции АКТГ и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов.
• ГКС в ЦНС могут повышать возбудимость корковых структур головного мозга и снижать судорожный порог. Оказывают у ряда больных эйфоризирующий эффект, а при определенных условиях вызывают развитие депрессии.
• ГКС оказывают действие на периферическую кровь (таблица №4).
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ
Клетки крови Эффекты
Лейкоциты ↑ увеличивается
Лимфоциты ↓ уменьшается
Моноциты ↓ уменьшается
Эозинофилы ↓ уменьшается
Базофилы ↓ уменьшается
Эритроциты ↓ уменьшается
Гемоглобин ↓ уменьшается
ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
При приеме внутрь ГКС всасываются преимущественно в тонкой кишке. Всасывание происходит в проксимальном (75%) и дистальном (25%) отделах тонкой кишки.
Кора надпочечников здорового взрослого человека под влиянием кортикотропина производит ежедневно 15-60 мг кортизола и 1-4 мг кортикостерона. Более 95% кортизола плазмы образует комплексы с белками плазмы, в основном, с кортикостероидсвязывающим альфа-глобулином (транскортином). Сродство гормона к транскортину очень высокое, однако, связывающая способность транскортина невелика и при повышении концентрации кортизола в плазме свыше 20 мкг/100 мл полностью исчерпывается. При этом перенос препарата осуществляется альбуминами плазмы (от 40 до 90% ГКС в плазме крови находятся в связанном с альбуминами состоянии). В тоже время физиологически активной является только несвязанная (свободная) фракция ГКС, которая и оказывает свое фармакологическое действие на клетки-мишени. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, определяются количеством свободной фракции ГКС. Однако корреляция между периодом полувыведения и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС отсутствует.
ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. В тоже время период полуэлиминации ГКС значительно короче: от 30 минут для кортизона и 60 минут для преднизолона до 300 минут для дексаметазона.
Интересно, что максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Так по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 – 3 часа, продолжительность полужизни составляет 2 – 3,5 часа, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 часов. Это дает основание полагать, что эффекты ГКС в большей степени зависят от индукции ими ферментативной активности внутри клетки, чем от прямого действия. Период противовоспалительной активности ГКС приблизительно равен длительности подавления ими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси – ГГН (от 4 до 8 дней).
В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 часа ночи с пиком в 8 часа утра и возвращается к базальному уровню к 12 часам дня. Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. До последнего времени считалось, что прием ГКС в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. Недавно появились данные о том, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных РА. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 – 4 часами утра. Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 – 7 часами утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. Поэтому назначение ГКС (5-7,5 мг) ночью (примерно в 2 часа ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи.
У нелеченных больных с активной формой РА также отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГКС, чем у больных без дефекта оси ГГН.
Различная активность ГКС определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином.
Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболиты зкскретируются с мочей в виде глюкуронидов, сульфатов и неконъюгированных соединений. Реакции конъюгации происходят, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в почках. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином.Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким уровнем альбумина в сыворотке в плазме концентрация свободной фракции преднизолона увеличивается, что способствует более быстрому развитию побочных эффектов. При беременности, напротив, уменьшается доля его свободной фракции.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
В зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы ГКС делятся: а) на короткодействующие ГКС – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов, б) ГКС средней продолжительности – до 48 часов и в) длительнодействующие ГКС – свыше 48 часов.
I. ЕСТЕСТВЕННЫЕ – Кортизол, Кортизон (Гидрокортизон), Кортизон ацетат – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов.
II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
1. Препараты короткого действия – Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) – угнетают активность АГТГ до 24-36 часов.
2. Препараты средней продолжительности действия – Триамцинолон (Полькортолон) – угнетает АКТГ до 48 часов.
3. Препараты длительного действия – Бетаметазон, дексаметазон – угнетают АКТГ свыше 48 часов.
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Классической сферой терапевтического применения ГКС являются такие общепатологические процессы как воспаление, аллергия, склерозирование и дегенерация производных соединительной ткани.
ГКС используются как средства противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия, а также в качестве заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.
Выделяют следующие варианты ГК-терапии:
1. Системная:
o среднетерапевтические дозы
o альтернирующая терапия
o пульс-терапия
o «мини-пульс» терапия
o сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками)
2. Локальная (внутрисуставное, ингаляционное, ректальное введение и др.);
3. Местная (мази, капли, аэрозоль).
Системная терапия ГКС – один из наиболее эффективных методов лечения ряда заболеваний. Применение стероидов позволяет существенно улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни пациентов.
В лечении ГКС условно выделяют следующие фазы:
• Индукция: применяют ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1 мг/кг массы тела в сутки с 8-часовым интервалом.
• Консолидация: предполагает переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.
• Снижение: темпы снижения ГКС зависят от дозы. Возможен переход на альтернирующую терапию.
• Поддерживающее лечение: применение минимально эффективной дозы препаратов.
• Профилактика осложнений ГКС-терапии: начинается с фазы индукции.
При проведении системной терапии ГКС необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения, а также уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.
Терапию ГК следует начинать только при наличии строгих показаний и как можно раньше, не пытаясь применить вначале более «мягкие» методы лечения. При этом гормональная терапия должна применяться вместе с обычной терапией, а не назначаться вместо нее. Рациональная терапия предполагает использование ГКС короткого действия в оптимальной дозе и по возможности на срок, который необходим для контролирования активности процесса.
ГКС должны назначаться только при врачебном контроле за их применением с целью раннего выявления побочных эффектов и их коррекции. Назначая гормонотерапию, не только врач, но и больной должны быть детально информированы о возможностях и осложнениях данного метода лечения.
• Эталоном среди ГКС считается преднизолон и по отношению к нему оценивается эффективность других препаратов этой группы. Среднетерапевтические дозы ГКС в расчете на преднизолон составляют 0,5-1 мг на кг массы тела.
• При назначении ГКС следует соблюдать принцип эквивалентных доз с целью получения одинакового противовоспалительного эффекта. Эквивалентные дозы – преднизолона – 5 мг: триамцинолона – 4 мг: метилпреднизолона – 4 мг: дексаметазона – 0,5 мг: бетаметазона – 0, 75 мг: гидрокортизона – 25 мг. При этом расчет всегда идет на преднизолон. При переводе больных с парентерального введения ГКС на прием внутрь необходимо уменьшить суточную дозу в 5-6 раз.
• В случаях, когда предполагается длительный прием ГКС, следует как можно быстрее перевести больных на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГКС-терапии. Вначале лечения дневную дозу препарата, как правило, делят на 3 приема (фаза индукции), затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы (фаза консолидации).
• Выбор начальной дозы ГКС, определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. При назначении ГКС-терапии следует обращать внимание на следующее:
o необходимая суточная доза должна подбираться индивидуально, начиная с минимaльных среднетерапевтических доз, обычно рекомендуемых при данном заболевании;
o при хронически протекающих заболеваниях ГКС не следует назначать в больших дозах и длительным курсом, а при наступлении ремиссии печение ГКС следует прекратить;
o при жизнеугрожающих состояниях следует назначать сразу большие дозы ГКС.
• В процессе гормонотерапии в периферической крови отмечается уменьшение числа эозинофилов, лимфоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина при одновременном увеличении содержания лейкоцитов за счет нейтрофилов (до 12000). Такая гемограмма может быть ошибочно истолкована как продолжение обострения процесса. В тоже время, указанные изменения следует считать благоприятными и свидетельствующими о достаточной дозировке ГКС.
• Темпы снижения дозы ГКС. После достижения клинического эффекта следует уменьшить дозу ГКС до поддерживающей дозы. Для этого начальную дозу ГКС постепенно снижают до минимального уровня, при котором сохраняется полученный положительный эффект. Если суточная доза проводимого курса лечения находится в пределах 15-40 мг/сутки в пересчете на преднизолон, то отмена должна осуществляться по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней до достижения физиологической дозы. При назначении ГКС в дозах 40 мг и более уменьшение дозы может проходить быстрее (5 мг и даже в ряде случаев 10 мг в неделю) до уровня 40 мг, а далее как указывалось выше. В этих случаях темпы снижения дозы ГКС определяются длительностью их применения. Чем меньше продолжительность проводимого курса лечения, тем более быстрыми темпами возможна отмена ГКС. Однако чем ниже доза ГКС, тем продолжительнее должны быть периоды между очередными снижениями дозы препарата. Такая тактика позволяет создать условия для восстановления функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы уже во время отмены препарата.
• В случае рецидива заболевания терапию гормонами возобновляют. Дозу ГКС увеличивают до той, на которой у больного отмечалась стабилизация процесса. В дальнейшем отмена должна проводиться более осторожно и постепенно. Определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. Существуют несколько лабораторных критериев для определения эффективности ГКС терапии: стабилизация СОЭ в течение 7 дней снижение уровня С – реактивного белка, фибриногена и т.д.
• Отмена глюкокортикостероидов. Проблемы, связанные с отменой глюкокортикостероидов, возникают после проведения длительного курса терапии. В этом случае более резкая отмена препаратов грозит развитием осложнений двух типов. Во-первых, это проявления надпочечниковой недостаточности, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Во-вторых, это рецидив воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания.
o Подавление функции надпочечников зависит от дозы принимаемых гормонов и, в еще большей степени, от длительности глюкокортикоидной терапии, а также от свойств используемого препарата и основного заболевания.
o Доза преднизолона в диапазоне 10-15 мг дает полный заместительный эффект и считается физиологической. В связи с этим отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро. Дальнейшее снижение дозы ГКС должно проходить значительно более медленными темпами.
o В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси сохраняется у пациентов, получавших даже небольшие дозы ГКС (свыше 10 мг/сутки в течение трех и более недель) длительное время (до 1 года) после отмены препарата.
o Быстрая отмена препарата (в течение 1-2 дней) проводится крайне редко лишь в случае острого стероидного психоза, либо при генерализации герпесвирусной инфекции.
o В тех случаях, когда не удается полностью уйти от глюкокортикостероидной терапии следует переводить больных на поддерживаюшие дозы гормонов, индивидуальные для каждого пациента и соответствующие, как правило, заместительным дозам из расчета 5-15 мг преднизолона в сутки. Прием гормонов должен проводиться в утренние часы (с 6 до 9 часов утра) с учетом естественного биоритма их выделения.
o Имеются данные об отсутствии существенного угнетения гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси, если доза преднизолона не превышает 10 мг в сутки. На фоне лечения ГКС, возникновение побочных реакций достоверно чаше встречается у пациентов, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Риск развития побочных эффектов меньше при снижении обшей дозы преднизолона и приеме препарата в определенное время. При этом лечение низкими дозами ГКС может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.
o С целью уменьшения дозы ГКС рекомендуется их комбинировать с НПВС, средствами базисной терапии. Однако при этом увеличивается вероятность развития язвенных поражений ЖКТ. Для стимуляции выработки собственных гормонов в ряде случаев возможно назначение АКТГ (кортикотропина) на фоне постепенной отмены ГКС.
o При использовании ГКС в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) показано назначение одновременно глюкокортикостероида и минералокортикостероида. В качестве ГКС рекомендуются кортизона ацетат или гидрокортизон в комбинации с дезоксикортикостерона ацетатом или флудрокортизоном.
При вторичной недостаточности коры надпочечников, в силу сохранившейся базисной секреции альдостерона, в большинстве случаев возможно использование одного ГКС. При адреногенитальном синдроме больные в течение всей жизни должны получать поддерживающие дозы ГКС. Гормонозависимые больные при развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств должны обязательно получать заместительную терапию ГКС в дозах на 5-10 мг выше тех, которые пациенты принимают постоянно.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
1. Ревматические заболевания:
o ревматизм 2-3 ст. активности процесса при наличии ревмокардита, особенно в сочетании с полиартритом и полисерозитами – среднетерапевтические дозы ГКС;
o системная красная волчанка в период обострения (пульс-тера¬пия) , при хронических формах – среднетерапевтические дозы ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
o системный дерматомиозит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
o узелковый периартериит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
o ревматоидный артрит при сочетании с висцеритами (лихорадочный синдром, кардит, нефрит, серозит); при быстропрогрессирующих суставных формах ревматоидного артрита и высоком титре ревматоидного фактора – пульс-терапия, затем, нередко, поддерживающая терапия; неэффективности предшествующей терапии НПВС и базисной терапии – среднетерапевтические дозы ГКС, при моноартритах – внутрисуставное введение ГКС;
o ювенильный ревматоидный артрит.
Основные показания к назначению ГКС при ревматических заболеваниях отражены в таблице №5.
Применение ГКС при ревматических заболеваниях
Заболевания Показания Препарат
РА Ревматоидный васкулит Неэффективность НПВС или противопоказания для назначения НПВС (+базисная терапия) Пред. 10 мг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ 1 мг/кг/сут - 2 мг/кг/сут
СКВ Артрит, низкая активность болезни.
Поражение почек и ЦНС Пред. 15 мг/сут Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ
ПМ/ДМ
Синдром Шегрена
Узелковый полиартериит
Синдром Черга – Стросса
Гранулематоз Вегенера Васкулит
Умеренная активность
Высокая активность Пред. 1 мг/кг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ 1 мг/кг/сут -2 мг/кг/сут
-2 мг/кг/сут
-2 мг/кг/сут
СД
Синдром эозинофилии-миалгии Миозит, плеврит, васкулит,
перикардит, артрит Пред. 15-60 мг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут
Рецидивирующий полихондрит Пред. 0,5 – 1,0 мг/кг/сут
Побочные эффекты базисной
терапии Соли золота, пеницилламин,
сульфасалазин и др. Пред. 15 – 60 мг/сут
Примечание: Пред. – преднизолон.
2. Системные васкулиты – системная терапия ГКС.
3. Кардиты (инфекционно-аллергические миокардиты, миокардит Абрамова-Фидлера, подострый септический эндокардит – иммунологическая фаза) – системная терапия ГКС.
4. Заболевания опорно-двигательного аппарата:
o посттравматический остеоартроз – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
o анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева);
o подострый подагрический артрит – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
o острый и подострый бурсит;
o острый неспецифический тендосиновиит;
o псориатический артрит.
5. Заболевания почек (хронический нефрит с нефротическим синдромом – наиболее показано назначение ГКС при мембранозном и мембранозно – пролиферативном вариантах; при люпус-нефритах) – системная терапия ГКС.
6. Заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, СПРУ) – системная терапия ГКС.
7. Заболевания печени (аутоиммунный гепатит) – системная терапия ГКС.
8. Заболевания бронхолегочной системы (обструктивный бронхит, аллергическая бронхиальная астма, саркоидоз – системная терапия и ингаляционные ГКС).
9. Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура – системная терапия ГКС.
10. Аллергические состояния. Контроль аллергических состояний при неэффективности обычных средств: сезонного или хронического аллергического ринита, полипов носа, бронхиальной астмы (включая астматическое состояние), контактного дерматита, атопического дерматита (нейродермита), повышенной чувствительности к лекарственным препаратам и сывороточной болезни (анафилактический шок, отек Квинке, синдром Лайелла, Стивена-Джонсона, лекарственные или пищевые агранулоцитозы, тромбоцитопении, гигантская крапивница).
11. Глазные заболевания: тяжелые острые и хронические аллергические реакции и воспалительные процессы в глазах и прилежащих структурах, такие как аллергический конъюнктивит, кератит, аллергическая краевая язва роговицы, герпес роговицы, ирит и иридоциклит, хориоретинит, воспаление переднего сегмента, диффузный задний увеит и хориоидит, ретробульбарный неврит, симпатическая офтальмия.
12. Заболевания кожи: экземы (хронические дерматиты), при лечении келоидов и локализованных гипертрофических инфильтрирующих воспалений (введение ГКС в местоа поражения), красный плоский лишай, псориаз, кольцевидная гранулема, простой хронический лишай (нейродермит), дискоидная красная волчанка, липоидный некробиоз диабетиков, гнездная аллопеция, псориаз, узловатая эритема и другие – местная терапия ГКС.
13. Опухолевые заболевания: паллиативное лечение лейкозов и лимфом у взрослых, острого детского лейкоза.
14. Эндокринные расстройства: первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность надпочечников, двусторонняя адренэктомия, врожденная гиперплазия надпочечников, острый тиреоидит и тиреотоксический криз, гиперкальциемия, связанная с раком.
15. Шоковые состояния: гемодинамический, травматический, эндотоксический, кардиогенный (инфаркт).
16. Отек мозга (повышенное внутричерепное давление) – ГКС необходимы в качестве вспомогательного средства для снижения интенсивности или предотвращения отека мозга, связанного с хирургической или иной травмой мозга, инсультами, первичными или метастатическими злокачественными опухолями мозга. Применение глюкокортикостероидов не следует рассматривать как замену нейрохирургического лечения.
17. Профилактика отторжения почечного аллотрансплантата. Препарат применяют в комбинации с обычно используемыми иммунодепрессантами.
